Anadolu Selçuklu Devletinin Moğol istilası ile çöküşü sırasında Maraş ve çevresinde Dulkadiroğulları Beyliği'nin sınırları içinde 200 yıl kadar kalan Andırın,1515 yılında bu Beyliğin Osmanlı İmparatorluğuna bağlanması ile Andırın' da İmparatorluk sınırları içinde kalmıştır.
Yavuz Sultan Selim 1514 yılında çıktığı Çaldıran seferinden dönerken sefere çağrılmasına rağmen Osmanlı ordusuna katılmayan Dulkadir Beyi Alaüddevle üzerine yürüdüğünde Andırın'ın Akkale mevkiine geldiğinde; kendisini karşılayan eşrafın gençlerini işaret ederek 'Bunlar arasından Mekteb-i Enderun'a talebe alınsın' şeklinde emir verdiği,bu mektebe öğrenci olarak gidenlere izine gelişlerinde 'Enderunlu' buna izafeten yerleşim yerine 'Enderun' denildiği, bu kelimenin daha sonra 'Andıran' ve 'Andırın' şeklinde söylenmeye başlandığı söylenmektedir.
İlçe 1855 yılında Kesim köyüne,1863 yılında ise tekrar Andırın'a nakledilmiş,bu tarihte Maraş Halep vilayetine bağlanınca Andırın' da Halep'e bağlı kalmıştır.
1908 yılında II.Meşrutiyetin ilanı ile Maraş Halep'ten ayrılmış,görülen lüzum üzerine Andırın ilçe teşkilatı lağvedilerek Göksun'a bağlı Nahiye şekline getirilmiştir.
30 Ekim 1918 de Mondros Mütarekesinin imzalanmasından sonra işgal hareketleri ile birlikte Fransızlarla birlikte Ermeniler de Maraş'a girmişlerdir. Ermeniler Fransızların giremediği Andırın'a girmişler,insanlık dışı imha hareketleri ile bir çok köyü yakıp yıkmışlar,önlerine gelenleri akıl almaz bir şekilde öldürmüşlerdir. Kurtuluş savaşı yıllarında bütün Çukurova aynı durumda idi. Kurtuluş savaşında Çukurova (Klikya) Doğu Bölgesi savaşının merkezini teşkil eden Andırın' ın hizmeti büyük olmuştur.
4-12 Eylül 1919 tarihleri arasında yapılan Heyeti Temsiliye'nin seçildiği Sivas Kongresinden sonra Çukurova Bölgesi Kuvayi Milliye Teşkilatını kurması için bizzat Mustafa Kemal tarafından görevlendirilen Osman Tufan Paşa 1920 yılı Ocak ayı başında Sivas-Develi-Göksun güzergahını takiben Andırın' a gelmiştir. Andırın' da teşkilatını hemen oluşturan Osman Tufan Paşa,İbrahim ve Ali Yaycıoğlu, Musa Bayazıt, Hacı Zülkadiroğlu, Ahmet Paşa,Musa Kayıran ve Şakir Bozdoğan gibi yiğit Grup ve Bölük Komutanlarından oluşan birlikleri ile Andırın,Kadirli, Haruniye, Osmaniye ve Kozan'ın kurtuluş hareketlerinin öncüsü olmuştur.
Milli mücadeledeki büyük hizmetlerinden dolayı Andırın; 1925 yılında ikinci kez ilçe teşkilatına kavuşmuştur.